Jakavi

1 tableta sadrži 5 mg, 10 mg, 15 mg ili 20 mg ruksolitiniba u obliku fosfata. Pripravak sadrži laktozu.

Akcijski

Lijek protiv raka, inhibitor proteinske kinaze. Ruxolitinib je selektivni inhibitor Janus kinaza (JAK), JAK1 i JAK2, koji posreduju u signaliziranju niza citokina i čimbenika rasta koji igraju važnu ulogu u hemopoezi i imunološkoj funkciji. Karakterizira ga visoka propusnost, dobra topljivost i brzo otpuštanje. Brzo se apsorbira nakon oralne primjene, Cmax se postiže približno 1 sat nakon doziranja. Na proteine ​​plazme veže se približno 97%, uglavnom na albumine. Ruxolitinib ne prelazi krvno-moždanu barijeru. Metabolizira se uglavnom putem CYP3A4, uz dodatni doprinos CYP2C9. U plazmi je lijek prisutan uglavnom kao nepromijenjeni lijek i kao dva aktivna metabolita. Ruxolitinib se uglavnom eliminira metabolizmom. Prosječna eliminacija ruxolitiniba T0,5 iznosi približno 3 sata, uglavnom se izlučuje mokraćom i fecesom.

Doziranje

Oralno. Liječenje treba započeti samo liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka. Prije početka liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s testom bijelih krvnih stanica. Kompletna krvna slika s razmazom bijelih krvnih stanica treba se provoditi svaka 2 - 4 tjedna dok se doza ne stabilizira, a zatim ovisno o kliničkim indikacijama. Početna doza. Mijelofibroza: 15 mg dva puta dnevno u bolesnika s brojem trombocita između 100 000 / mm3 i 200 000 / mm3 i 20 mg dva puta dnevno u bolesnika s brojem trombocita> 200 000 / mm3. Policitemija Vera: 10 mg oralno 2 puta dnevno. Informacije o preporučenoj početnoj dozi za pacijente s brojem trombocita između 50 000 / mm3 i 3 - maks. početna doza preporučena u ovih bolesnika je 5 mg dva puta dnevno i treba je povećavati s oprezom. Izmjene doze. Doze se mogu prilagoditi na temelju sigurnosti i učinkovitosti lijeka. Liječenje treba prekinuti ako je broj trombocita manji od 50 000 / mm3 ili je apsolutni broj neutrofila manji od 500 / mm3. Liječenje treba prekinuti i kod PV-bolesnika ako je razina hemoglobina ispod 8 g / dL. Nakon povećanja broja krvnih slika iznad ovih vrijednosti, lijek se može ponovno započeti u dozi od 5 mg dva puta dnevno s postupnim povećanjem na temelju rezultata kompletnog krvnog testa s razmazom. Treba razmotriti smanjenje doze ako broj trombocita padne ispod 100 000 / mm3 kako bi se izbjegao prekid liječenja zbog trombocitopenije. Smanjenje doze također treba uzeti u obzir kod PV-bolesnika ako je hemoglobin ispod 12 g / dL, a preporučuje se i smanjenje doze ako je hemoglobin ispod 10 g / dL. Ako se liječenje smatra nedovoljno učinkovitim, a krvna slika odgovarajuća, doza se može povećati za najviše 5 mg dva puta dnevno, do najviše. doze od 25 mg dva puta dnevno. Početna doza se ne smije povećavati tijekom prva četiri tjedna liječenja, a nakon toga se ne smije povećavati češće nego u razmacima od dva tjedna. Maks. doza pripravka je 25 mg dva puta dnevno. Prilagođavanje doze prilikom istodobnog uzimanja jakih inhibitora CYP3A4 ili flukonazola. Jediničnu dozu treba smanjiti za oko 50% i primjenjivati ​​dva puta dnevno. Treba izbjegavati istodobnu primjenu pripravka s flukonazolom u dozama većim od 200 mg dnevno. Tijekom liječenja jakim inhibitorima CYP3A4 ili dvostrukim inhibitorima enzima CYP2C9 i CYP3A4, preporučuje se češće (npr. Dva puta tjedno) praćenje hematoloških parametara i znakova i simptoma nuspojava povezanih s lijekovima. Prekid liječenja. Liječenje treba nastaviti sve dok je omjer koristi i rizika i dalje pozitivan, ali ga treba prekinuti nakon 6 mjeseci ako od početka liječenja nije došlo do smanjenja veličine slezene ili simptomatskog poboljšanja. Preporučuje se da pacijenti koji pokazuju određeni stupanj kliničkog poboljšanja trebaju prekinuti liječenje ruksolitinibom ako imaju produženje slezene od 40% u odnosu na duljinu polazne linije (približno ekvivalentno 25% ekspanziji slezene), a ne vidi se stvarno poboljšanje. u odnosu na simptome povezane s bolešću. Posebne skupine bolesnika. Nije potrebna posebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CCr 3 do 200 000 / mm3. Za MF bolesnike s brojem trombocita> 200 000 / mm3 preporučuje se jednokratna doza od 20 mg ili 2 doze od 10 mg u razmaku od 12 sati. Naknadne doze (jednokratna primjena ili 2 doze od 10 mg s razmakom od 12 sati) smiju se davati samo u danima hemodijalize, nakon svake dijalizne sekcije. Preporučena početna doza za hemodijalizne bolesnike s ESRD-om i PV-om je pojedinačna doza od 10 mg ili dvije doze nakon svake dijalizne sesije. 5 mg daje se u intervalima od 12 sati nakon dijalize i samo na dan hemodijalize. Ove preporuke za doziranje simuliraju se i sve promjene doze u bolesnika s ESRD-om trebaju se pažljivo nadzirati zbog sigurnosti i djelotvornosti. Nema podataka o pacijentima koji su na liječenju. peritonealna dijaliza ili kontinuirana veno-venska hemofiltracija U bolesnika s bilo kojim oštećenim radom jetre preporučena početna doza temelji se na i o trombocite treba smanjiti za približno 50% i davati dva puta dnevno. Naknadne doze treba prilagoditi na temelju sigurnosti i učinkovitosti lijeka. Pacijenti kojima je dijagnosticirana disfunkcija jetre tijekom liječenja pripravkom trebali bi napraviti kompletni krvni test s razmazom najmanje 1 u 1-2 tjedna tijekom prvih 6 tjedana nakon početka liječenja, a zatim, nakon stabilizacije funkcije jetre i krvnih pretraga - ako su dostupni. kliničke indikacije. Doza se može prilagoditi kako bi se smanjio rizik od citopenije. Dodatne prilagodbe doze u starijih osoba se ne preporučuju. Sigurnost i djelotvornost u djece mlađe od 18 godina nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka. Način darivanja. Uzimati sa ili bez hrane. Ako se doza propusti, pacijent ne smije uzimati dodatnu dozu, već uzima sljedeću propisanu dozu.

Indikacije

Fibroza srži. Liječenje splenomegalije povezane s bolešću ili simptomima viđenim u odraslih bolesnika s primarnom fibrozom koštane srži (poznatom i kao kronična idiopatska fibroza koštane srži), mijelofibrozom kojoj prethodi policitemija (hiperemija) vera ili fibrozom koštane srži kojoj prethodi esencijalna trombocitemija. Pollock stvaran. Liječenje odraslih bolesnika s policitemijom verom koji su otporni ili netolerantni na terapiju hidroksikarbamidom.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar. Trudnoća i dojenje.

Mjere predostrožnosti

Lijek može uzrokovati hematološke nuspojave, uključujući trombocitopeniju, anemiju i neutropeniju, stoga je prije početka liječenja potreban cjelovit test krvi s razmazom bijelih krvnih stanica. Liječenje treba prekinuti u bolesnika s brojem trombocita manjim od 50 000 / mm3 ili apsolutnim brojem neutrofila manjim od 500 / mm3. Primijećeno je da pacijenti s malim brojem trombocita (3) u vrijeme početka terapije imaju veću vjerojatnost da će razviti trombocitopeniju tijekom liječenja. Trombocitopenija je obično reverzibilna i njome se obično može upravljati smanjenjem doze ili privremenim zadržavanjem pripravka, ali transfuzija trombocita može biti potrebna, ovisno o kliničkoj indikaciji. Pacijenti koji razviju anemiju mogu zahtijevati transfuziju krvi, a u bolesnika s anemijom može se razmotriti prilagodba doze ili prekid liječenja. Pacijenti s razinom hemoglobina ispod 10,0 g / dL na početku liječenja imaju veći rizik od razine hemoglobina ispod 8,0 g / dL tijekom liječenja u usporedbi s bolesnicima s višom početnom razinom hemoglobina, dakle u bolesnika s početnom razinom hemoglobina. hemoglobina ispod 10,0 g / dl, preporučuje se češće praćenje hematoloških parametara, kao i procjena znakova i simptoma koji ukazuju na štetne učinke povezane s uporabom pripravka. Neutropenija (apsolutni broj neutrofila <500 / mm3) uglavnom je bila reverzibilna i njome se moglo upravljati privremenim zadržavanjem lijeka. Kompletni test krvi treba provoditi onoliko često koliko je klinički indicirano i prilagoditi dozu prema potrebi. U bolesnika koji se liječe pripravkom dogodile su se ozbiljne bakterijske, mikobakterijske, gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije, stoga bolesnike treba procijeniti na rizik od ozbiljnih infekcija. Liječnici bi trebali pomno nadzirati pacijente koji primaju lijek zbog znakova i simptoma infekcije i odmah uspostaviti odgovarajuće liječenje. Liječenje ne treba započeti dok više ne postoji ozbiljna aktivna infekcija. Zabilježena je tuberkuloza u bolesnika koji uzimaju lijek za mijelofibrozu, a bolesnici bi trebali biti testirani na aktivnu ili neaktivnu (latentnu) tuberkulozu prije početka liječenja, u skladu s lokalnim preporukama. Istrage trebaju uključivati ​​povijest bolesti, moguće prethodne kontakte s oboljelima od tuberkuloze i / ili odgovarajuće probirne testove poput RTG pluća, tuberkulinskog ispitivanja i / ili, ako je primjenjivo, ispitivanja otpuštanja interferona-γ. Propisnici trebaju imati na umu rizik od lažno negativnog kožnog testa na tuberkulin, osobito u teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika. Zabilježen je porast virusa hepatitisa B (titar HBV-DNA), sa ili bez istodobnog povećanja ALT i AST u bolesnika s kroničnom HBV infekcijom koji uzimaju lijek. Učinak lijeka na replikaciju virusa u bolesnika s kroničnom HBV infekcijom nije poznat; kronične HBV bolesnike treba liječiti i nadzirati u skladu s kliničkim smjernicama. Zbog rizika od pojave herpes zoster, liječnici bi trebali uputiti pacijente da prepoznaju rane znakove i simptome, preporučujući započinjanje liječenja što je ranije moguće. Zabilježena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) kod primjene Jakavija za liječenje MF-a, stoga liječnici trebaju biti na oprezu u pogledu simptoma koji mogu nagovještavati PML koje pacijenti možda neće primijetiti (npr. Kognitivne, neurološke ili mentalni). Pacijente treba nadzirati zbog novih ili pogoršanja simptoma, a ako se takvi simptomi razviju, treba razmotriti uputu pacijenta neurologu ili uvođenje odgovarajućih dijagnostičkih protumjera. Ako se sumnja na PML, daljnje liječenje treba prekinuti dok se PML ne isključi. U bolesnika liječenih ruksolitinibom zabilježeni su nemelanomski maligni kožni poremećaji (NMSC) (uključujući karcinom bazalnih stanica, karcinom skvamoznih stanica i karcinom Merkelovih stanica), većina ovih bolesnika s dugotrajnom terapijom hidroksikarbamidom u prošlosti i prethodnim NMSC ili prekanceroznim kožnim lezijama. Preporučuje se periodični pregled kože kod pacijenata s povećanim rizikom od raka kože. Liječenje pripravkom povezano je s povećanjem parametara lipida, uključujući ukupni kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol i trigliceride - preporučuje se praćenje razine lipida i liječenje dislipidemije prema kliničkim smjernicama. Početnu dozu treba smanjiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. U bolesnika s završnom fazom bubrežne bolesti i MF koji primaju hemodijalizu, početna doza treba se temeljiti na broju trombocita; slijedeće doze treba primijeniti samo na dan hemodijalize nakon završetka svake sesije hemodijalize. Dodatne prilagodbe u doziranju treba izvršiti uz pažljivo praćenje sigurnosti i učinkovitosti lijeka. Početnu dozu treba smanjiti za približno 50% u bolesnika s oštećenjem bubrega. Daljnja prilagodba doziranja trebala bi se izvršiti na temelju sigurnosti i djelotvornosti lijeka. Ako se pripravak treba primjenjivati ​​istodobno s jakim inhibitorima CYP3A4 ili dvostrukim inhibitorima enzima CYP3A4 i CYP2C9 (npr. Flukonazol), jediničnu dozu treba smanjiti za oko 50% i primjenjivati ​​dva puta dnevno. Istodobna primjena lijekova s ​​citoreduktivnim ili hematopoetskim faktorom rasta i pripravak nije proučavan. Nakon prekida ili prekida liječenja, simptomi MF mogu se vratiti u roku od otprilike 1 tjedna.Poznati su slučajevi pacijenata koji su prekinuli liječenje pripravkom koji su doživjeli ozbiljnije događaje, posebno oni s drugim akutnim komorbidnim bolestima. Nije poznato je li nagli prekid liječenja pridonio nastanku ovih događaja. Može se razmotriti postupno sužavanje pripravka, osim kada je neophodno naglo prekidanje liječenja, iako korisnost sužavanja doze nije utvrđena. Pripravak sadrži laktozu - ne smije se koristiti u bolesnika s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp-ove laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.

Nepoželjna aktivnost

U bolesnika s policitemijom verom. Vrlo često: infekcije mokraćnog sustava, anemija stupnja 3 (3) i stupnja 3 (50 000 - 25 000 / mm3), neutropenija stupnja 3.(3) i 4 (3) CTCAE, intrakranijalno krvarenje, gastrointestinalna krvarenja, ostala krvarenja (uključujući epistaksu, postoperativne krvarenja i hematuriju), nadimanje, povišenje alanin aminotransferaze stupnja 3 CTCAE ( > 5x - 20x ULN). Manje često: tuberkuloza. U bolesnika s mijelofibrozom. Vrlo često: CTCAE anemija bilo kojeg stupnja, trombocitopenija bilo kojeg stupnja CTCAE, krvarenje (svako krvarenje, uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje, modrice i druga krvarenja, modrice, druga krvarenja (uključujući epistaksu, post-proceduralna i hematurija), hiperkolesterolemija 1. i 2. stupnja CTCAE, hipertrigliceridemija 1. stupnja, vrtoglavica, povišenje alanina i aspartata CTCAE aminotransferaze 1. stupnja, hipertenzija Često: infekcije mokraćnog sustava, herpes zoster, trombocitopenija 3. stupnja (50 CTCAE 000 - 25 000 / mm3), debljanje, zatvor Manje često: anemija stupnja 3 (3) CTCAE povišena alanin aminotransferaza (> 5x - 20x ULN) Nakon prekida liječenja u bolesnika S MF-om može se dogoditi ponavljanje simptoma MF poput umora, bolova u kostima, vrućice, svrbeža, noćnog znojenja, simptomatskog povećanja slezene i gubitka težine. U kliničkim ispitivanjima s MF, ukupni rezultat simptoma MF postupno se vraća na početnu vrijednost u roku od 7 dana nakon prestanka liječenja.

Trudnoća i dojenje

Primjena pripravka tijekom trudnoće je kontraindicirana. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja, a ako žena zatrudni tijekom liječenja, treba napraviti individualnu procjenu rizika i koristi uz savjetovanje u vezi s mogućim rizikom za plod. Ne smije se koristiti tijekom dojenja, pa dojenje treba prekinuti na početku liječenja.

Komentari

Nema nikakav ili zanemariv sedativni učinak. Međutim, pacijenti koji imaju vrtoglavicu nakon uzimanja pripravka trebali bi se suzdržati od upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Interakcije

Studije interakcije provedene su samo na odraslima. Ruxolitinib se eliminira metabolizmom kataliziranim CYP3A4 i CYP2C9, stoga pripravci koji inhibiraju aktivnost ovih enzima mogu rezultirati povećanom izloženošću ruxolitinibu. Pri primjeni lijeka s jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su, ali nisu ograničeni na, iboceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir / ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvainavirvir, jedan 50% i primjenjuje se dva puta dnevno. Pacijente treba pažljivo nadzirati (npr. Dva puta tjedno) zbog moguće citopenije, a dozu treba postupno povećavati na temelju sigurnosti i djelotvornosti. Treba uzeti u obzir smanjenje doze od 50% kada se koriste pripravci koji su dvostruki inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. Flukonazol). Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka s flukonazolom u dozama većim od 200 mg dnevno. Pri uzimanju induktora CYP3A4 (kao što su, ali ne ograničavajući se na avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), gospina trava (Hypericum perforatum), bolesnike treba pažljivo nadzirati i dozu postupno povećavati na temelju sigurnosti i djelotvornosti. Prilagodba doze se ne preporučuje kada se ruksolitinib primjenjuje istodobno s blagim do umjerenim inhibitorima CYP3A4 (kao što su, ali ne ograničavajući se na ciprofloksacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin), međutim pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće citopenije prilikom započinjanja terapije umjerenim inhibitorima. CYP3A4: Ruxolitinib može inhibirati crijevni P-glikoprotein i protein otpornosti na rak dojke (BCRP), što bi moglo rezultirati povećanom sistemskom izloženošću supstrata ovih transportera, kao što su dabigatran eteksilat, ciklosporin, rosuvastatin i potencijalno digoksin. praćenje lijekova (TDM) ili kliničko stanje nakon primjene spomenutih tvari. Moguće je da će potencijalna inhibicija P-gp i BCRP u crijevima biti svedena na minimum ako se vrijeme između primjene lijeka zadrži što je dulje moguće. Istodobna primjena hematopoetskih čimbenika rasta i pripravaka nije proučavana. Nije poznato da li inhibicija Janus kinaza (JAK) od strane Jakavija smanjuje učinkovitost hematopoetskih čimbenika rasta ili utječu li hematopoetski čimbenici rasta na djelotvornost pripravka. Istodobna primjena citoreduktivnih terapija i pripravaka nije proučavana - sigurnost i djelotvornost istodobne primjene ovih lijekova nisu poznati. Ruxolitinib ne inhibira metabolizam oralnog midazolama supstrata CYP3A4 - stoga se ne očekuje povećanje izloženosti supstratima CYP3A4 kada se ti lijekovi istodobno primjenjuju s Jakavijem. Pripravak ne utječe na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva koji sadrži etinilestradiol i levonorgestrel, stoga se ne očekuje da će se smanjiti učinkovitost kontraceptiva koji sadrže ovu kombinaciju tijekom istodobne primjene ruxolitiniba.

Pripravak sadrži supstancu: Ruxolitinib