Ljudski virus imunodeficijencije (HIV) treba CD4 receptor da inficira različite limfocite organizma, ali također mora komunicirati s jednim od dva ko-receptora koji su također prisutni na staničnoj površini: CCR5 ili CXCR4. Kineski i američki istraživači uspjeli su napraviti savršenu fotografiju prvog, dodajući to onome što su već napravili od drugog suosnivača.
Savršena fotografija nije ništa drugo do atomska struktura koreceptora visoke rezolucije, ono što se naziva kristal, nešto što je, prema riječima direktora za molekularnu patologiju Nacionalnog centra za mikrobiologiju, José Alcamí, vrlo teško postići ovu vrstu molekula, što opravdava objavljivanje ovog otkrića u prestižnom časopisu 'Science'.
Kako je objasnio ovaj stručnjak, na početku infekcije 100% HIV-a koristi korektor CCR5 da bi ušao u stanicu, ali tijekom infekcije u oko 40% bolesnika virusi se mijenjaju u drugi koreceptor, CXCR4. U to vrijeme virusi mijenjaju svoje prezime i prelaze iz naziva "iz tropizma R5" u viruse "iz tropizma X4". Kako bi dodatno zakomplicirali jednadžbu, neki virusi - tropi R5X4 - ulaze istovremeno kroz dva mjesta.
"To su vrata s dvije brave; stoga, kada je jedno od njih blokirano lijekom, virus može otvoriti vrata pomoću druge brave", kaže Alcamí. Ovaj farmakološki blok postignut je samo jednom i to samo na CCR5 zahvaljujući Maravirocu, lijeku koji se danas koristi u seropozitivima kada neke od kombinacija naznačenih za prvu liniju liječenja prestanu djelovati.
Praktične implikacije
Najvažnija posljedica nalaza objavljenog u časopisu "Science" jest da se iz kristalografske strukture CCR5 mogu oblikovati novi lijekovi koji djeluju na ovaj cilj, čime se sprječava ulazak HIV-a putem ovog ko-receptora. Na tu ideju upravo utječe uvodnik koji prati članak, a napisao ga je istraživač sa Sveučilišta Cornell Per Johan Klasse. Autor ističe da neće služiti samo proizvodnji novih lijekova protiv CCR5, već i poboljšati znanje o interakciji virusa s drugim dijelovima stanica, poput ovojnice.
"Lijekovi se mogu oblikovati, najprije na računalu, a zatim na stvaran način koji točno odgovaraju novo definiranoj strukturi", kaže Alcamí. No, pored toga, nalaz bi mogao hipotetski dovesti do značajnog poboljšanja kvalitete života seropozitivnih bolesnika. "Sada već imamo mogućnost suzbijanja virusa jednom dnevno tabletom, ali ubuduće biste mogli smisliti terapiju koja će se primjenjivati dvije, ili čak jednom tjedno", rekao je Alcamí.
Kristal ovog ko-receptora dodaje se drugim kristalima iz drugih dijelova virusa, poput njegove ovojnice ili integraze i proteaze. Sve su te strukture dovele do razvoja novih lijekova protiv HIV-a i može se reći da su pridonijeli činjenici da je virus u većini slučajeva prešao iz fatalne faze u kontrolu lijekova.
Još jedna prednost otkrića je ta što će "pomoći da shvatimo zašto postoje virusi koji preferiraju jednu ili drugu bravu za otvaranje ulaznih vrata", objašnjava CNM stručnjak.
Autori studije već šest godina pokušavaju napraviti ovu molekularnu fotografiju, otkako je vodeća autorica Beili Wu iz Materia Medica odabrala istraživački institut Scripps za postdoktorsko usavršavanje kod primatelja HIV virusa, gdje je trenirao u laboratoriji Raymonda Stevensa, još jedan od autora. "Sada kada imamo trodimenzionalne strukture dvaju receptora, vrlo je vjerojatno da ćemo vidjeti novu generaciju terapija protiv HIV-a", rekao je potonji u priopćenju za javnost.
Da bi postigli ovu visokokvalitetnu fotografiju, znanstvenici su koristili upravo lijek koji blokira ulaz u koreceptor, jer on "stabilizira CCR5 u jednom položaju", objašnjava Alcamí.
Španjolski istraživač upoznat je s radom svojih kineskih i američkih kolega. Zapravo, u studiji 'Science' navode se dva djela od kojih je on koautor s drugim španjolskim znanstvenikom, Javierom García Pérezom i istraživačima s Instituta Pasteur. U jednom su od njih definirali, ne stigavši 'nacrtati' kristal, interakcije između Maraceroka i korektora na koji djeluje. U drugom su proučavani neki aspekti rezistentnosti na lijekove, upravo još jedna potencijalna korisnost otkrića, koja će također poslužiti za početak razumijevanja zašto u nekim slučajevima tako učinkovit lijek prestaje biti takav.
Alcamí kaže da trenutno postoji 26 lijekova protiv HIV-a. "Iako bi se 10 ili 12 moglo isključiti jer su postali zastarjeli, još uvijek imamo 14. Prioritet nije toliko dobiti veći broj lijekova, nego prije svega molekule koje djeluju na nove mete u virusnom ciklusu", kaže on.
Iako je Maraviroc lijek takozvane druge linije (nisu propisani tek dijagnosticiranom pacijentu HIV-a), ovaj je lijek vrlo važan jer je jedini koji se trenutno prodaje i sprečava ulazak virusa u stanicu iako, kako Alcamí kaže, ovo Ne treba intervenirati u iskorjenjivanju virusa.
"To je moćan lijek, s vrlo malo toksičnosti i vrlo dug život, koji omogućava sanjati o budućoj terapijskoj kombinaciji koja se ne mora primjenjivati svakodnevno", kaže on.
U idealnom svijetu ova se moguća kombinacija mogla sastojati od mješavine dvaju lijekova koji će zatvoriti prolaz HIV-u u dva ko-receptora. Za prvu, Maraviroc već postoji, iako će ovaj kristal potencijalno omogućiti razvoj novih lijekova čiji je cilj blokiranje upotrebe korektorata CCR5 od strane HIV-a. Za ko-receptor CXCR4, međutim, nije bilo moguće generirati nijedan lijek, iako je kristal objavljen tri godine. "Svi pokušaji su propali zbog toksičnosti", zaključuje Alcamí.
Izvor: www.DiarioSalud.net
