Inhibitori tirozin kinaze u terapiji protiv raka

Inhibitori tirozin kinaze su lijekovi koji se koriste u liječenju karcinoma. Djelovanje ove skupine tvari temelji se na blokiranju određene vrste enzima - tirozin kinaza. Studije iz posljednjih 30 godina pokazale su da ti enzimi pokazuju povećanu aktivnost unutar neoplastičnih lezija. Inhibitori tirozin kinaze koriste se u ciljanoj terapiji protiv stanica karcinoma.

Sadržaj

1. Što je farmakoterapija raka?
2. Kako nastaju neoplastične promjene?
3. Koja je funkcija tirozin kinaza?
4. Koje su posljedice oštećenja funkcije tirozin kinaza?
5. Kako djeluju inhibitori tirozin kinaze?
6. Nereceptorski inhibitori tirozin kinaze
7. Inhibitori receptorske tirozin kinaze
8. Nuspojave inhibitora tirozin kinaze

Inhibitori tirozin kinaze (TKI) pripadaju skupini lijekova koji su molekularno ciljani i koriste se u liječenju karcinoma. Kada se koriste kao dio ciljane terapije, djeluju selektivno i daju znatno manje nuspojava.

Što je farmakoterapija raka?

Glavna metoda farmakološkog liječenja neoplastičnih promjena je kemoterapija. Kao rezultat oštećenja, stanice raka mogu se neograničeno dijeliti. Oni također nisu podložni programu prirodne stanice ili apoptozi. Mehanizam djelovanja lijekova iz ove skupine temelji se na blokiranju diobe stanica i iniciranju njihove smrti.

Glavni problem kemoterapije je taj što su citostatski lijekovi toksični i za bolesne i za zdrave stanice. Blokiraju diobu stanica u cijelom tijelu. Oni posebno oštećuju ona tkiva u kojima se stvaraju velike količine novih stanica, npr. Koštana srž. Ovaj je mehanizam odgovoran za ozbiljne nuspojave kemoterapije.

Trenutno je potraga za novim lijekovima protiv raka usmjerena na tvari koje će što više štetiti stanicama raka, a pritom neće uništavati zdrave. Zahvaljujući velikom napretku na polju molekularne biologije, postalo je moguće stvoriti lijekove koji djeluju drugačije od klasičnih citostatika. Ovaj novi pristup nazvan je ciljanom terapijom.

Ciljana terapija djeluje blokirajući način na koji se prenose signali koji potiču podjelu u stanicama raka. Fokusira se na specifičnu štetu na prijenosu informacija, a ne na samu diobu stanica. Zahvaljujući ovom pristupu, novi lijekovi su selektivniji protiv stanica raka od klasičnih citostatika. Takvi pripravci su inhibitori tirozin kinaze.

Kako nastaju neoplastične promjene?

Stanice raka nastaju kao rezultat mutacije DNA, tj. Genetskog materijala koji sadrži informacije o njihovom pravilnom funkcioniranju. Međutim, ne uzrokuju sva oštećenja rak. Promjena se mora odnositi na informacije i podjelu životnog ciklusa. Zdrave se stanice dijele kad prime signal da je to potrebno. Ako su oštećeni, podvrgavaju se apoptozi ili programiranoj smrti. Stanice raka nemaju ovu regulaciju i zato se dijele izvan kontrole.

Mutacije DNA mogu nastati spontano, same od sebe. Međutim, neoplastične promjene najčešće su uzrokovane vanjskim čimbenikom. To mogu biti kemijski mutageni, tj. Razne vrste tvari koje imaju toksični učinak na genetski materijal. Primjerice, takvi su toksini sadržani u dimu cigarete. Postoje i fizički mutageni. Ova skupina uključuje razne vrste zračenja, npr. UV.

Onkogeni virusi također imaju sposobnost izazivanja neoplastičnih promjena. To je zbog načina na koji se množe u ljudskim stanicama. Virusi unose svoj genetski materijal u našu DNK uzrokujući promjene u njoj. Studije su pokazale da ponekad ove modifikacije u sintezi tirozin kinaza. Ovakve promjene remete tjelesnu kontrolu nad ciklusima stanične diobe.

Koja je funkcija tirozin kinaza?

Tirozin kinaze su enzimi koji djeluju kao regulatorni proteini. Koriste se za prijenos informacija o osnovnim funkcijama stanice, poput rasta, kretanja ili dijeljenja. Tirozin kinaze oštećene mutacijama šalju lažne informacije, što dovodi do stvaranja neoplastičnih promjena.

Ti se enzimi mogu podijeliti u dvije skupine: receptorske kinaze smještene na staničnim membranama i citoplazmatske kinaze smještene unutar stanice. Receptorski proteini koji se nalaze u membranama primaju informacije izvan stanice u obliku kemijskih molekula koje se na njih vežu. Takve informacije mogu biti, na primjer, poziv za pokretanje diobe stanica.

Unutarstanične tirozin kinaze odgovorne su za prijenos signala iz proteina receptora u stanicu. Stimulacija kinaza pokreće proteinsku kaskadu koja dovodi do transdukcije signala do jezgre. Ako je ovo informacija o pokretanju stanične diobe, započet će nakon što se prenese citoplazmatskim kinazama koje su prethodno stimulirane receptorskim kinazama. Ovaj regulatorni sustav osigurava nesmetano funkcioniranje svih zdravih stanica u tijelu.

Koje su posljedice oštećenja funkcije tirozin kinaza?

Kao rezultat mutacije, ovaj način prijenosa informacija u stanici može biti poremećen. Mutantne tirozin kinaze kontinuirano prenose informacije o pokretanju diobe stanica. Nisu regulirani signalnim molekulama. To dovodi do nekontroliranog razmnožavanja stanica i, posljedično, stvaranja neoplastičnih promjena.

Pokazano je da mnogi zloćudni tumori, uključujući leukemiju, pokazuju povećanu aktivnost tirozin kinaza. Mutirani proteini u tim neoplastičnim lezijama preintenzivno apsorbiraju i prenose signale. To dovodi do poremećaja staničnih procesa kao što su množenje i programirana smrt.

Regulatorna disregulacija također se može dogoditi auto-sekretornom aktivacijom enzima. Zbog pogreške, tirozin kinaza potiče sintezu vlastitog proteina aktivatora. Ovaj protein aktivira kinazu koja ponovno potiče sintezu aktivatora. To stvara reakcijsku petlju koja se samo ojačava. Ova vrsta pogreške u funkcioniranju tirozin kinaza uočena je, među ostalim, kod karcinoma dojke, raka jajnika, mokraćnog mjehura i mozga.

Kako djeluju inhibitori tirozin kinaze?

Mehanizam djelovanja inhibitora tirozin kinaze temelji se na vezivanju tih lijekova na aktivno mjesto enzima. Dakle, lijek blokira aktivaciju tirozin kinaze. Posljedica je da se zaustavlja prijenos informacija jezgri o početku nove podjele.

Inhibitori tirozin kinaze učinkoviti su lijekovi. Pokazuju selektivnost prema neoplastičnim stanicama, zahvaljujući čemu uzrokuju manje nuspojava od klasičnih citostatskih lijekova. Prednost ovih lijekova je i u tome što ih je većina oralno. To povećava udobnost prijema i uklanja komplikacije povezane s intravenskom primjenom. Njihova sigurnost upotrebe kao i sinergijski učinak čine ih prikladnima za upotrebu zajedno s klasičnim citostaticima.

Inhibitori tirozin kinaze sada se uspješno koriste u terapiji karcinoma. Istraživanje novih lijekova iz ove skupine još uvijek traje. Mnogi inhibitori tirozin kinaze su u kliničkom razvoju.

Inhibitori tirozin kinaze dijele se na nereceptorske i receptorske lijekove.

Nereceptorski inhibitori tirozin kinaze

Lijekovi iz ove skupine posebno su aktivni protiv stanica karcinoma kronične mijeloične leukemije i akutne limfocitne leukemije. Ova terapijska skupina uključuje:

• imatinib - prvi odobreni lijek koji blokira aktivnost tirozin kinaza. Koristi se u liječenju leukemije i neoperabilnih karcinoma gastrointestinalnog trakta. Liječenjem imatinibom postiže se visok postotak remisije s relativno niskom toksičnošću. Najveći problem terapije ovim lijekom je rezistencija. Može se razviti tijekom liječenja, ali neoplastične lezije također mogu biti primarno rezistentne na imatinib u nekih bolesnika. To se odnosi na 20-30% pacijenata koji prvi put ulaze na liječenje
• dasatinib - koristi se u liječenju kronične mijeloične leukemije u slučajevima rezistencije na imatinib
• nilotinib - koristi se i kod rezistencije na imatinib

Inhibitori receptorske tirozin kinaze

Ova skupina lijekova uključuje inhibitore receptorskih kinaza smještenih na površini staničnih membrana. Ovisno o vrsti receptora na koji inhibitor djeluje, može se podijeliti u tri vrste:

Inhibitori receptora za epidermalni faktor rasta koriste se u liječenju malignih novotvorina, npr. Kolorektalnog, cervikalnog, karcinoma pluća i prostate.
Ova kategorija uključuje:

• gefitinib
• erlotinib
• lapatinib

Inhibitori receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta blokiraju stvaranje novih krvnih žila u neoplastičnim lezijama. Gotovo svi neoplastični tumori luče vaskularni endotelni faktor rasta kao odgovor na nedostatak kisika. Potiče stvaranje krvnih žila u neoplastičnom području. To omogućuje oksigenaciju tumora i njegovo daljnje povećanje. Korištenjem inhibitora odgovarajućih tirozin kinaza ovaj se postupak može blokirati. Ova skupina lijekova uključuje:

• semaksinib
• vatalanib
• sunitinib
• sorafenib

Inhibitori receptora faktora rasta trombocita koriste se za liječenje mijeloične leukemije, glioblastoma i mnogih drugih karcinoma. Također se koriste kao imunosupresivi kod reumatoidnog artritisa. Ova skupina uključuje:
tandutinib
leflunomid

Nuspojave inhibitora tirozin kinaze

Nuspojave ovih lijekova opažaju se kod preko 70% bolesnika. Srećom, obično imaju umjerenu do blagu razinu ozbiljnosti. Intersticijska upala pluća ozbiljna je komplikacija terapije, ali se javlja vrlo rijetko.
Najčešće nuspojave:

• proljev
• kožne promjene
• slabost
• disfunkcija jetre

Književnost

1. Płużański A, Piorek A. Nuspojave inhibitora tirozin kinaze - smjernice za upravljanje. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. on-line pristup
2. Inhibitori tirozin kinaze u terapiji protiv karcinoma - Inhibitori tirozin kinaze u terapiji protiv raka, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, on-line pristup
3. Tirozin kinaze - novi cilj terapije protiv raka, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, on-line pristup

O autoru

Sara Janowska, doktorantica interdisciplinarnih doktorskih studija iz područja farmaceutskih i biomedicinskih znanosti na Medicinskom sveučilištu u Lublinu i Biotehnološkom institutu u Białystoku, diplomirana farmaceutski studij na Medicinskom sveučilištu u Lublinu sa specijalizacijom iz biljne medicine. Magistrirala je obranivši tezu iz područja farmaceutske botanike o antioksidativnim svojstvima ekstrakata dobivenih iz dvadeset vrsta mahovine. Trenutno se u svom istraživačkom radu bavi sintezom novih tvari protiv raka i proučavanjem njihovih svojstava na staničnim linijama raka. Dvije godine radila je kao magistra farmacije u otvorenoj ljekarni.

Pročitajte više članaka ovog autora