Antikoagulanti, ili antikoagulanti, velika su skupina lijekova čiji je glavni zadatak usporiti proces zgrušavanja krvi. To je postupak koji sprječava gubitak krvi oštećenjem tkiva i poremećajem krvnih žila. Provjerite koje su indikacije i kontraindikacije za uporabu antikoagulansa i koje nuspojave mogu izazvati. Upoznajte raznolikost antikoagulansa.
Sadržaj
- Antikoagulanti (antikoagulanti): indikacije
- Antikoagulanti (antikoagulanti): kontraindikacije
- Mehanizam (kaskada) koagulacije krvi
- Antikoagulanti (antikoagulanti): vrste
- Antagonisti vitamina K
- Lijekovi koji neizravno inhibiraju aktivnost trombina
- Oralni izravni inhibitori faktora Xa
- Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina
Antikoagulanti (antikoagulanti), čiji je zadatak inhibirati zgrušavanje krvi, uglavnom se koriste za prevenciju i liječenje tromboembolije, komplikacija koje se mogu razviti tijekom fibrilacije atrija, kao i za liječenje urođenih poremećaja zgrušavanja krvi.
Antikoagulanti (antikoagulanti): indikacije
Među glavnim indikacijama za upotrebu lijekova koji inhibiraju zgrušavanje krvi su:
- profilaksa venske trombembolije (plućna embolija, duboka venska tromboza) i njezine komplikacije kod hospitaliziranih, dugotrajno imobiliziranih bolesnika (npr. stariji, pacijenti bez svijesti u teškom kliničkom stanju, pacijenti koji nose gips), nakon opsežne operacije i koji pate od zbog raka
- prevencija ishemijskog moždanog udara i tromboze u bolesnika s atrijalnom fibrilacijom, kao i tijekom kardiokirurških zahvata, uključujući implantaciju umjetnih srčanih zalistaka
- trombofilija, koja je urođeni poremećaj koagulacijskog sustava koji karakterizira povećana sklonost stvaranju ugrušaka. Javlja se kod ljudi s, između ostalog, nasljednim povećanjem koncentracije koagulacijskih čimbenika i ko-čimbenika, hiperhomocisteinemijom, urođenim nedostatkom antitrombina i proteina C i S (koji su prirodni antikoagulanti u ljudskom tijelu), kao i genetskom mutacijom faktora koagulacije krvi Leiden tip
- terapija antifosfolipidnog sindroma (poznat i kao antikardiolipinski sindrom).Antifosfolipidni sindrom je autoimuna bolest nepoznate etiologije koju karakterizira prisutnost antifosfolipidnih antitijela. Bolest je češća u žena nego u muškaraca. Uzrokuje vaskularnu trombozu i porodničke komplikacije u obliku ponavljajućih pobačaja i poteškoća u održavanju trudnoće.
Antikoagulanti (antikoagulanti): kontraindikacije
Lijekove koji inhibiraju zgrušavanje krvi treba uzimati pod strogim medicinskim nadzorom. Postoje 2 skupine kontraindikacija, apsolutne i relativne, koje liječnik mora uzeti u obzir prije izdavanja recepta i započinjanja terapije.
Apsolutne kontraindikacije
- aktivno klinički značajno krvarenje
- svježe intrakranijalno krvarenje
- spontano ili traumatično subarahnoidno krvarenje
- nasljedna ili stečena hemoragična dijateza
- preosjetljivost na lijek
Relativne kontraindikacije
- gastrointestinalne bolesti povezane s visokim rizikom od krvarenja (posebno peptični čir dvanaesnika i želuca) i simptomi gastrointestinalnog krvarenja
- simptomatska portalna hipertenzija
- uznapredovalo zatajenje jetre i zatajenje bubrega
- slabo kontrolirana arterijska hipertenzija (> 200/110 mmHg)
- tumor na mozgu
- stanje neposredno nakon operacije mozga, leđne moždine i organa vida
- disekcija aorte
- do 24 sata nakon operacije, biopsije organa ili arterijske punkcije
- dijagnostička ili terapijska lumbalna punkcija (unutar 24 sata)
- dijabetička retinopatija
- akutni perikarditis
- Imunska trombocitopenija ovisna o heparinu (HIT)
- trudnoća (oralni inhibitori vitamina K su teratogeni!)
Mehanizam (kaskada) koagulacije krvi
Proces zgrušavanja krvi nastaje kao rezultat aktivacije trombocita (pod utjecajem stimulacije različitih receptora na njihovoj površini), čimbenika plazme i vaskularnih čimbenika.
Dva su osnovna mehanizma koja pokreću proces zgrušavanja krvi: ekstravaskularni i intravaskularni.
Uz sudjelovanje više faktora zgrušavanja, koji sudjeluju u nizu kaskadnih protelitičkih reakcija i prelaze iz neaktivnog oblika u aktivnu proteazu (npr. Neaktivni faktor VIII u aktivni faktor VIIIa), protrombin se konačno pretvara u trombin (pod utjecajem aktivnog faktora Xa).
Rezultirajući trombin je enzim koji igra ključnu ulogu u zgrušavanju krvi. Uzrokuje da ne samo topljivi fibrinogen stvara netopivi fibrin (tj. Fibrin) i stvara ugrušak, već također aktivira mnoge čimbenike zgrušavanja. Djelovanje trombina inhibira endogeni antikoagulant antitrombin.
Antikoagulanti (antikoagulanti): vrste
Postoji mnogo načina za klasificiranje lijekova protiv zgrušavanja. Najčešće se dijele prema načinu primjene (oralni, intravenski i potkožni pripravci), mehanizmu djelovanja i svrsi u koju se koriste.
Postoje 4 glavne skupine lijekova koji inhibiraju zgrušavanje krvi: antagonisti vitamina K, lijekovi koji neizravno inhibiraju aktivnost trombina, lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina i lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost koagulacijskog faktora Xa.
1. Antagonisti vitamina K
Među lijekovima koji pripadaju skupini antagonista vitamina K razlikuju se acenokumarol i varfarin. Vrijedno je spomenuti da je varfarin jedan od najčešće korištenih antikoagulansa kod pacijenata širom svijeta.
- antagonisti vitamina K - mehanizam djelovanja
Vitamin K neophodan je za sintezu čimbenika zgrušavanja krvi u jetri. Kada se koriste antagonisti vitamina K, rezultirajući faktori koagulacije krvi (faktor II, VII, IX, X i proteini C i S) nemaju punu vrijednost i ne aktiviraju proces koagulacije.
- antagonisti vitamina K - način primjene
I acenokumarol i varfarin su lijekovi koji se daju oralno.
- Antagonisti vitamina K - glavne razlike između acenokumarola i varfarina
Osnovne razlike između acenokumarola i varfarina su vrijeme nakon kojeg lijekovi postižu maksimalnu koncentraciju u krvi (acenokumarol 2-3 sata, varfarin 1,5 sata) i biološki poluvrijeme (acenokumarol 8-10 sati, varfarin 36-42 sata).
- antagonisti vitamina K - indikacije za primjenu
Antagonisti vitamina K osnovni su lijekovi koji se profilaktički koriste u bolesnika s povećanom predispozicijom za razvoj tromboembolije, koji pate od atrijalne fibrilacije (profilaksa arterijske embolije), s ugrađenim umjetnim srčanim zaliscima, kao i sekundarnom prevencijom infarkta miokarda.
Međutim, u liječenju trombemboličkih stanja, pacijenti se u početku dobivaju heparin zbog njegovog brzog početka djelovanja, a antagonisti vitamina K koriste se tek nakon nekoliko dana kao nastavak liječenja.
- antagonisti vitamina K - praćenje parametara koagulacije krvi
Česta laboratorijska ispitivanja krvi i praćenje parametara koagulacije (upravo protrombinsko vrijeme (PT) izraženo kao INR, tj. Međunarodni normalizirani omjer (INR) vrlo su važni.
Odabir prave doze lijeka nije jednostavan zadatak i zahtijeva individualni pristup svakom pacijentu.
Ovisno o zdravlju i kliničkoj situaciji pacijenta, preporučena vrijednost INR u prevenciji i liječenju trombotičnih bolesti je 2-3.
Održavanje veće vrijednosti INR (u rasponu od 2,5-3,5) preporučuje se u bolesnika s faktorima rizika za trombozu (npr. S ugrađenim umjetnim srčanim zaliscima).
Također treba napomenuti da djelovanje varfarina modificiraju brojni lijekovi i hrana. Tada je potrebno promijeniti doziranje lijeka, često praćenje laboratorijskih parametara i pažljivo praćenje vremena zgrušavanja krvi.
Tvari koje ne mijenjaju djelovanje varfarina uključuju, ali nisu ograničene na, paracetamol, etanol, benzodiazepini, opioidi i većinu antibiotika.
ČIMBENICI KOJI UTJECAJU NA PROTROMBINSKO VRIJEME (tj. Pojačavaju antikoagulantni učinak varfarina, produžujući time vrijeme zgrušavanja krvi i povećavajući rizik od krvarenja) | ČIMBENICI KOJI UTJECAJU NA KRETANJE PROTROMBINSKOG VRIJEME (tj. Smanjuju antikoagulantni učinak varfarina, skraćujući tako vrijeme zgrušavanja krvi) |
Amiodaron | Barbiturati |
Diltiazem | Karbamazepin |
Klofibrat | Kolestiramin |
Metronidazol | Rifampicin |
Ciprofloksacin | Ribavirin |
Eritromicin | Mesalazin |
Flukonazol | Diuretici (npr. Klortalidon, spironolakton) |
Disulfiram | Vitamin K |
Fenitoin | Oralne kontracepcije |
Omeprazol | |
Anabolički steroidi |
- antagonisti vitamina K - nuspojave
Komplikacije uočene u bolesnika koji koriste antagoniste vitamina K uključuju krvarenje, alergijske reakcije, gastrointestinalne tegobe, nekrozu kože, ishemijsku nekrozu srca, sindrom ljubičastih stopala, gubitak kose i priapizam (tj. Produljena, bolna erekcija penisa).
Vrijedno je zapamtiti da trudnice ni pod kojim uvjetima ne smiju uzimati i varfarin i acenokumarol, jer pokazuju teratogene učinke. Riječ je o lijekovima koji prolaze kroz placentu i mogu uzrokovati krvarenje u fetusu, kao i ozbiljne urođene nedostatke povezane sa strukturom djetetovih kostiju!
- antagonisti vitamina K - predoziranje
U slučaju korištenja previše lijeka bez krvarenja, obično je dovoljno smanjiti dozu lijeka ili privremeno prestati uzimati.
Međutim, u slučaju krvarenja treba prekinuti ne samo uporabu pripravka, već ponekad i oralnu ili intravensku primjenu pripravaka vitamina K, svježe smrznute plazme (bogate faktorima koagulacije krvi), koncentrata protrombinskog kompleksa ili rekombinantnog faktora koagulacije VIIa.
2. Lijekovi koji neizravno inhibiraju aktivnost trombina
Antikoagulanti koji djeluju inhibicijom aktivnosti trombina uključuju nefrakcionirani heparin, heparine male molekularne težine i fondaparinuks.
A) Nefrakcionirani heparin
- Nefrakcionirani heparin - mehanizam djelovanja
Heparin je lijek koji djeluje pojačavajući djelovanje antitrombina (prirodni je inhibitor zgrušavanja koji inaktivira trombin i faktor koagulacije Xa). Zajedno tvore heparin-antitrombinski kompleks, koji ne samo da neutralizira prokoagulantni učinak trombina, već i druge čimbenike koagulacije (faktor IXa, Xa, XIa i XIIa).
- Nefrakcionirani heparin - put primjene
Heparin se primjenjuje supkutano, intravenozno ili lokalno (u obliku masti, gelova i krema). Zbog rizika od hematoma, ne smije se primjenjivati intramuskularno.
- Nefrakcionirani heparin - praćenje parametara koagulacije krvi
Antikoagulantni učinak heparina procjenjuje se na temelju laboratorijskih krvnih pretraga, naime aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena (APTT).
Liječnik odabire dozu lijeka pojedinačno za svakog pacijenta i ovisno o njegovom kliničkom stanju. Referentne vrijednosti APTT u bolesnika koji uzimaju heparin trebaju biti u rasponu 1,5-2,5.
- Nefrakcionirani heparin - indikacije
Zbog snažnog antikoagulantnog učinka, nefrakcionirani heparin koristi se za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u arterijama i venama tijekom nadomjesne transfuzije krvi ili plazmafereze, u dijalizi s umjetnim bubregom, u bolesnika na perkutanim koronarnim intervencijama (PCI). , kao i u akutnoj fazi infarkta miokarda.
Heparin u obliku masti i krema koristi se za lokalnu primjenu u slučaju površinskog tromboflebitisa, u liječenju proširenih vena donjih ekstremiteta i ozljeda mekih tkiva.
- Nefrakcionirani heparin - nuspojave
Komplikacije uočene u bolesnika koji koriste nefrakcionirani heparin uključuju krvarenje, alergijske reakcije, gubitak kose (pa čak i reverzibilnu alopeciju), nekrozu kože i osteoporozu. Jedna od nuspojava nefrakcioniranog heparina je trombocitopenija izazvana heparinom (HIT), postoje dvije vrste bolesti:
- HIT tip 1 dijagnosticira se u približno 15% pacijenata koji uzimaju heparin. Razvija se u prva 2-4 dana upotrebe, a najčešće je povezan s blagim smanjenjem trombocita u krvi (manje od 25%). U takvom slučaju nije potrebno prekinuti antikoagulantno liječenje heparinom, a broj trombocita spontano se vraća u normalu. Nema kliničkih posljedica.
- HIT tip 2 dijagnosticira se u oko 3% bolesnika koji uzimaju heparin i obično se razvija nakon 4-10 dana njegove primjene. Bolest uzrokuju antitijela protiv faktora koji se oslobađa iz trombocita. Agregati trombocita koji se stvaraju brzo se uklanjaju iz krvi, što dovodi do prolazne trombocitopenije. HIT tip 2, s druge strane, povezan je s povećanim rizikom od venske ili arterijske tromboze zbog povećanog stvaranja trombina. Te se posljedice razvijaju u čak 30-75% bolesnika s HIT-om!
Iz tog razloga bi svi bolesnici koji uzimaju heparin trebali imati često praćenje trombocita (trombocita). U slučaju HIT-a, primjenu nefrakcioniranog heparina treba odmah obustaviti i započeti s antikoagulansima, čiji je mehanizam djelovanja izravna neutralizacija trombina.
- Nefrakcionirani heparin - kontraindikacije
Nefrakcionirani heparin ne smije se koristiti u bolesnika kojima je dijagnosticirana heparinska trombocitopenija (HIT), preosjetljivost na lijek, aktivno krvarenje, poremećaji koagulacije krvi (hemofilija, teška trombocitopenija, purpura), teška hipertenzija, intrakranijalni hematom, infektivni endokarditis, aktivna tuberkuloza gastrointestinalni trakt u opasnosti od krvarenja (posebno peptični čir na želucu i dvanaesniku).
Nefrakcionirani heparin ne smije se davati osobama s bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom, kao ni trudnicama, osim ako postoje jasne indikacije i ako zdravstveno stanje pacijenta to dopušta.
Ljudi koji uzimaju heparin i koji su nedavno podvrgnuti operaciji (posebno iz središnjeg živčanog sustava) ili vidu, biopsiji organa i lumbalnoj punkciji trebali bi biti na oprezu i često ih treba kontrolirati na vrijeme zgrušavanja.
- Nefrakcionirani heparin - predoziranje
U slučaju uzimanja previsoke doze lijeka i krvarenja, primjenu pripravka treba prekinuti, a pacijentu treba dati specifični nefrakcionirani antagonist heparina, tj. Protamin sulfat. Kombinira se s heparinom i tvori kompleks koji je lišen antikoagulantne aktivnosti.
B) Heparini niske molekularne težine
Heparini niske molekularne težine spadaju u lijekove protiv zgrušavanja koji djeluju neutralizirajući faktor Xa. Među njima su enoksaparin, nadroparin i dalteparin.
- Heparini niske molekularne težine - mehanizam djelovanja
Heparini niske molekularne težine pokazuju sličan mehanizam djelovanja s nefrakcioniranim heparinom, tj. Vežu se na molekulu antitrombina, ali mnogo jače inhibiraju faktor Xa i manje inaktiviraju trombin. Štoviše, niskomolekularni heparini imaju dulje trajanje djelovanja od niskomolekularnih.
- Heparini niske molekularne težine - put primjene
Heparini male molekularne težine daju se supkutano.
- Heparini niske molekularne težine - praćenje parametara koagulacije krvi
U slučaju primjene heparina niske molekularne težine u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, praćenje parametara koagulacije krvi kao i prilagođavanje doze nisu potrebni (osim za bolesnike s bubrežnom insuficijencijom, pretile osobe s BMI iznad 35 kg / m² i trudnice).
- Heparini niske molekularne težine - nuspojave
Komplikacije uočene u bolesnika koji koriste niskomolekularni heparin uključuju krvarenje, trombocitopeniju i osteoporozu.
- Heparini niske molekularne težine - kontraindikacije
Heparine s niskomolekularnom težinom treba s oprezom primjenjivati kod bolesnika s poznatom bubrežnom insuficijencijom i kod pretilih osoba čija tjelesna masa prelazi 150 kg, jer se doza lijeka određuje po kilogramu tjelesne težine pacijenta.
- Heparini niske molekularne težine - predoziranje
Vrijedno je napomenuti da, za razliku od nefrakcioniranog heparina, niskomolekularni heparini nisu djelotvorni i potpuno inaktivirani protaminom.
C) Fondaparinuks
- Fondaparinuks - mehanizam djelovanja
Fondaparinuks je lijek koji pokazuje sličan mehanizam djelovanja kao heparini niske molekularne težine. Snažno i specifično se veže za antitrombin, što rezultira učinkovitom inaktivacijom faktora Xa.
- Fondaparinux - put primjene
Fondaparinuks se daje supkutano jednom dnevno.
- Fondaparinuks - indikacije
Fondaparinuks se uglavnom koristi u prevenciji venske tromboze kod ljudi koji se podvrgavaju ortopedskim operacijama (npr. Operacija zamjene kuka ili koljena), prevenciji i liječenju venske tromboembolije i tijekom infarkta miokarda.
- Fondaparinuks - predoziranje
Nažalost, trenutno ne postoji sredstvo koje neutralizira djelovanje fondaparinuksa, protamin sulfat ne inhibira njegova antikoagulantna svojstva.
3. Oralni izravni inhibitori faktora Xa
A) Rivaroksaban
Rivaroksaban je relativno novi lijek na farmaceutskom tržištu.
- Rivaroksaban - mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja rivaroksabana temelji se na izravnoj neutralizaciji koagulacijskog faktora Xa, molekula lijeka veže se na aktivno mjesto faktora Xa i time ga inaktivira.
Inhibiranjem aktivnosti faktora Xa sprječavaju stvaranje trombina, a time i stvaranje krvnog ugruška (treba naglasiti da ne inhibiraju već proizvedeni i aktivni trombin). Također je vrijedno napomenuti da se odlikuje brzim početkom i završetkom djelovanja.
- Rivaroxaban - put primjene
Vrijedno je napomenuti da je ovo prvi oralno primijenjeni inhibitor faktora Xa, što njegovu upotrebu čini vrlo prikladnom za pacijenta, ali nažalost povezan je s visokom cijenom lijeka.
- Rivaroksaban - praćenje parametara koagulacije krvi
Kada se rivaroksaban koristi u preporučenim dozama u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, praćenje parametara koagulacije krvi kao i prilagođavanje doze nisu potrebni. Kod osoba s dijagnozom bubrežne insuficijencije potrebno je prilagoditi doziranje.
- Rivaroksaban - indikacije
Rivaroksaban se koristi u bolesnika za prevenciju venske trombembolije i njezinih po život opasnih komplikacija (posebno u ljudi koji su podvrgnuti većoj ortopedskoj operaciji - zamjena kuka ili koljena), kao i kod ljudi kojima je dijagnosticirana fibrilacija atrija. U ovoj situaciji smanjuje rizik od moždanog udara, plućne embolije i duboke venske tromboze.
- Rivaroksaban - nuspojave
Nuspojave rivaroksabana su umor, dispneja, blijeda koža, mučnina i povećane jetrene transaminaze. Vrijedno je napomenuti da krvarenje nije česta komplikacija uočena u bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, dok se rizik od njihovog nastanka značajno povećava istodobnom primjenom drugih lijekova, npr. Nesteroidnih protuupalnih lijekova.
- Rivaroksaban - predoziranje
Nažalost, trenutno nije dostupno sredstvo za neutraliziranje
rivaroksaban i drugi oralni inhibitori faktora Xa.
B) Apiksaban
Lijek sličan rivaroksabanu.
4. Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina
Izravni inhibitori trombina uključuju hirudin, rekombinantne hirudine (lepirudin i deszirudin) i njegove sintetske analoge (bivalirudin i argatroban).
- Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina - mehanizam djelovanja
Djelovanje izravnih inhibitora trombina temelji se na vezanju na aktivno mjesto trombina, tako da oni tvore kompleks (ne djeluju kroz antitrombin poput frakcioniranog heparina ili heparina male molekulske težine). Vezani trombin gubi antikoagulantna svojstva jer se ne može vezati za fibrinogen.
- Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina - put primjene
Put primjene izravnih inhibitora trombina razlikuje se ovisno o aktivnoj tvari u lijeku. Lepirudin i bivalirudin koriste se samo parenteralno, dok se dabigatran koristi oralno.
- Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina - praćenje parametara koagulacije krvi
Antikoagulacijski učinak hirudina i njegovih analoga procjenjuje se na temelju rezultata laboratorijskih testova krvi, naime aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena (APTT). Liječnik odabire dozu lijeka pojedinačno za svakog pacijenta i ovisno o njegovom kliničkom stanju. Vrijedno je spomenuti da dabigatran ne zahtijeva praćenje parametara zgrušavanja krvi, stoga je njegova upotreba prikladna i ugodna za pacijente.
- Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina - indikacije
Izravni inhibitori trombina, posebno argatroban, koriste se u liječenju heparinske trombocitopenije (HIT). U interventnoj kardiologiji oni su antitrombotički lijek tijekom perkutanih koronarnih intervencija (PCI). Uz to, dabigatran je preporučeni lijek koji smanjuje rizik od VTE i njegovih komplikacija opasnih po život. Također bi ga trebali koristiti bolesnici s atrijalnom fibrilacijom za sprečavanje ishemijskog moždanog udara i sistemske embolije.
- Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina - nuspojave
Komplikacije uočene u bolesnika koji koriste izravne inhibitore trombina uključuju, prije svega, krvarenja (posebno iz gastrointestinalnog trakta), kao i anafilaktičke reakcije opasne po život (uglavnom nakon lepirudina). Lijekove iz ove skupine ne smiju uzimati trudnice i dojilje.
- Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina - kontraindikacije
Lepirudin treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s poznatom bubrežnom insuficijencijom, kao i kod ljudi koji su ga prije uzimali. Pokazano je da približno polovica bolesnika koji primaju intravenski lepirudin razvija antitijela protiv kompleksa lepirudin-trombin, što može pojačati antikoagulantni učinak.
Vrijedno je napomenuti da bubrežne bolesti ne zahtijevaju promjenu doziranja argatrobana, ali se ne smije koristiti kod osoba s zatajenjem jetre.
Dabigatran je lijek koji se izlučuje bubrezima, stoga kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega liječnik treba imati na umu oprez i mijenjati doziranje na temelju laboratorijskih rezultata krvi (liječnik uzima u obzir vrijednosti klirensa kreatinina i GFR). Dabigatran je kontraindiciran u slučajevima bubrežne ili jetrene insuficijencije.
- Lijekovi koji izravno inhibiraju aktivnost trombina - predoziranje
Nažalost, trenutno nije dostupno učinkovito sredstvo za suzbijanje učinaka izravnih inhibitora trombina.